Chef(s) de projet: Thanat Chookajorn
Problème
Entre 2000 et 2015, le nombre de nouveaux cas de paludisme a baissé de 37 % dans le monde et de 42 % en Afrique.
Le paludisme demeure l’une des maladies infectieuses les plus dévastatrices sur la planète, le Plasmodium falciparum étant la forme la plus mortelle du parasite du paludisme.
Les thérapies à combination d’artémisinine (TCA) sont actuellement les traitements de première ligne contre le paludisme à P. falciparum, mais la crainte que les parasites du paludisme aient une fois de plus développé une résistance généralisée à ce traitement vital est une grande source d’inquiétude.
Solution
L’objectif de ce projet était d’inverser le cours de l’évolution de la résistante aux médicaments, en agissant pour que les parasites du paludisme résistants aux médicaments soient à nouveau sensibles, en cherchant à provoquer une perte de vigueur du virus du paludisme durant le processus d’acquisition de la résistance aux médicaments.
Il est bien connu qu’il existe un arbitrage entre l’acquisition de la résistance aux médicaments et la perte de vigueur au cours de l’évolution vers la résistance aux médicaments.
L’arbitrage lié à la vigueur se traduit une faiblesse du parasite qui a besoin de mesures compensatoires pour survivre.
Pour la résistance à l’antifolate, l’ajout de mutations résistantes aux médicaments au gène codant pour la dihydrofolate réductase (DHFR), la cible de l’antifolate pyriméthamine, impose une perte de vigueur. Les parasites compensent la perte de vigueur par l’acquisition de copies supplémentaires du gène codant pour la GTP cyclohydrolase I, l’enzyme limitant la vitesse en amont de la voie du folate.
L’augmentation de la quantité de GCH1 permet aux parasites de développer rapidement une résistance à la pyriméthamine.
Les membres de l’équipe ont cherché à inhiber la fonction de GCH1 en utilisant des composés afin d’interférer avec l’évolution de la résistance à la pyriméthamine.
Ils ont développé un test d’inhibition de GCH1 sur plaque et identifiés des composés ayant des activités antipaludiques dans la gamme nanomolaire pouvant interférer avec la fonction de GCH1.
Ils ont également adopté l’Encoded Library Technology (ELT) avec une bibliothèque de nucléotides marqués pour sélectionner des composés enrichis ayant une affinité au GCH1.
La sélection à long terme d’inhibiteurs de GCH1 putatifs est actuellement en cours afin d’observer si les inhibiteurs de GCH1 peuvent ramener les parasites montrant des mutations DHFR à leur état sauvage.
Résultat
En dépit des défis importants, le projet a montré avec succès que les parasites du paludisme résistant à l’artémisinine sont affaiblis et ont une descendance limitée.
L’équipe a également réussi à développer un essai pour tester les inhibiteurs de GCH1 pour la sélection de mutations DHFR.
Les études sur l’arbitrage de la vigueur dans l’acquisition d’une résistance à l’artémisinine ont aussi donné lieu à une analyse simple et robuste pour identifier les parasites résistant à l’artémisinine.
Le défi pour le projet reste l’analyse RSA (relation structure-activité) des composés pour améliorer la puissance et l’efficacité du ligand.
Le déploiement à l’échelle du test nécessitera une étude clinique afin de déterminer la corrélation clinique entre l’échec de la maturation par famine et l’échec du traitement à l’artémisinine.
Si possible, l’équipe a l’intention de solliciter l’appui de Grands Défis Canada et d’un partenaire de travail potentiel du côté clinique, soit l’Unité de recherche Mahidol-Oxford (MORU), qui possède plusieurs sites sur le terrain pour les études cliniques sur le paludisme.