Chef(s) de projet: David Meya
Problème
La méningite cryptococcique est devenue la cause la plus fréquente de méningite chez les adultes dans de nombreuses régions d’Afrique, où la cryptococcose rivalise aujourd’hui avec la tuberculose pour la mortalité de toute cause chez les adultes infectés au VIH.
Dans de nombreux contextes, la thérapie d’induction standard pour Cryptococcus comprend l’amphotéricine B pendant un maximum de 14 jours, combinée à du fluconazole à forte dose, parallèlement à une prise en charge agressive de la pression élevée autour du cerveau des patients hospitalisés.
L’observance des lignes directrices de traitement de la méningite cryptococcique dans les régions aux ressources limitées continue de poser un défi qui se caractérise par plusieurs obstacles. Ceux-ci comprennent les coûts et la disponibilité des médicaments, l’administration du médicament par voie intraveineuse (IV), qui nécessite une hospitalisation, la co-administration par IV de liquides et d’électrolytes supplémentaires, et la toxicité rénale sévère et potentiellement mortelle de l’amphotéricine, qui nécessite une surveillance en laboratoire rapide et fiable.
Identifier une thérapie antifongique adjuvante plus efficace et moins toxique est nécessaire pour permettre un apurement fongique plus rapide au cours de la phase d’induction, ce qui pourrait conduire à une moindre dépendance à l’égard d’un cycle complet d’amphotéricine de 14 jours.
Solution
Une étude ouverte a été menée pour évaluer le taux d’apurement des levures Cryptococcus du liquide céphalo-rachidien (LCR) lorsque de la sertraline (Zoloft) était ajoutée à la thérapie standard à base d’amphotéricine pour traiter la méningite cryptococcique.
En plus de la thérapie d’induction standard pour la méningite cryptococcique, les sujets ont reçu des doses croissantes de sertraline dans un modèle d’étude à dose croissante.
Les premiers sujets recrutés ont reçu 100 mg/jour de sertraline. Cette dose a ensuite été augmentée successivement de 100 mg/jour jusqu’à un maximum de 400 mg/jour pendant deux semaines, puis les sujets ont reçu 200 mg/jour, la dose maximale quotidienne de sertraline normalement donnée pour la dépression.
L’étude a recruté 173 patients infectés au VIH diagnostiqués avec une méningite cryptococcique à Kampala, en Ouganda, lesquels ont reçu un traitement standard en plus de la sertraline adjuvante.
Les participants ont reçu des doses croissantes (100-400 mg/jour) de sertraline pendant 14 jours, suivi d’une dose de 200 mg/jour de sertraline pendant 10 semaines.
Le traitement standard incluait de l’amphotéricine B (0,7-1 mg/kg/jour pendant 7 à 14 jours), plus du fluconazole (induction de 800-1200 mg/jour, suivi d’une dose de consolidation de 400 mg/jour).
Des échantillons de LCR obtenu par ponctions lombaires thérapeutiques en série ont été utilisés pour calculer le taux de d’apurement du LCR.
Le taux d’apurement a été mesuré chez 128 participants qui avaient eu un premier épisode de méningite cryptococcique à culture positive, pour au moins 2 cultures quantitatives.
Résultat
Les résultats ont montré que la sertraline a un effet antifongique chez les humains infectés au VIH et atteints de méningite cryptococcique, résultant en un rythme plus rapide d’apurement antifongique du liquide céphalo-rachidien.
Les patients ayant reçu un traitement standard en plus de la sertraline adjuvante (pour toute dose) ont montré un taux d’apurement du LCR 23 % plus rapide que les sujets témoins historiquement traités uniquement avec de l’amphotéricine et du fluconazole.
L’incidence de récidive de la maladie avec culture positive a diminué, passant de 5 % dans la cohorte historique à moins de 1 % pour le groupe participant à la présente étude.
L’incidence du syndrome inflammatoire de reconstitution immunitaire paradoxale (SIRI) a diminué, passant d’environ 15 % à environ 3 %.
L’équipe du projet a présenté une demande de financement de déploiement à l’échelle de la phase II afin d’étudier si la sertraline améliore la survie après une méningite cryptococcique.