Chef(s) de projet: Leah Cowen
Problème
Les champignons infectent des milliards de personnes et sont la cause d’au moins 1,5 million de décès par an, faisant des ravages aussi importants que la tuberculose ou le paludisme.
Les infections fongiques sont à la hausse en raison de la progression du sida et d’autres affections qui compromettent la fonction immunitaire et il y a un besoin urgent de nouvelles thérapies.
Solution
L’équipe du projet a cherché à établir le potentiel thérapeutique du ciblage du chaperon moléculaire Hsp90 pour traiter les infections fongiques potentiellement mortelles.
La démonstration de principe serait évaluée :
1) en démontrant que les inhibiteurs de Hsp90 abolissent la résistance aux médicaments antifongiques dans des isolats cliniques indiens et améliorent l’efficacité antifongique contre les biofilms;
2) en établissant que les inhibiteurs de Hsp90 transforment les antifongiques en les faisant passer d’inefficaces à très efficaces contre les infections de biofilms dans un modèle mammifère;
3) en découvrant un inhibiteur de Hsp90 spécifique aux infections fongiques; et
4) en démontrant que l’inhibiteur de HSP90 spécifique aux infections fongiques améliore l’efficacité antifongique dans un modèle murin d’infection systémique. Cela permettrait, durant la phase II, de porter l’innovation à l’échelle par des essais cliniques, le développement et le déploiement.
Résultat
Des progrès significatifs ont été faits vers l’élaboration de cette stratégie thérapeutique nouvelle contre les infections fongiques qui serait peu coûteuse à mettre en œuvre à l’échelle mondiale. La stratégie a un important potentiel thérapeutique contre les espèces de Candida, Cryptococcus et d’Aspergillus, qui sont la cause d’infections potentiellement mortelles.
L’équipe a démontré que l’inhibiteur de Hsp90, le radicicol, combiné à l’azole fluconazole peut stériliser complètement un cathéter infecté dans un modèle d’infection par biofilm C. albicans de cathéter veineux central chez le rat.
La deuxième réalisation clé du projet a été le développement du premier inhibiteur de Hsp90 spécifique aux infections fongiques.
Des éléments des travaux ont été présentés à l’École de médecine de l’Université du Massachusetts, à Genentech, à l’Union internationale des sociétés de microbiologie et à l’Internationnal Conference on the Hsp90 Chaperone Machine.